Penyakit Alzheimer's sering bikin pola harian seseorang jadi berantakan. Susah tidur nyenyak semalaman, gelisah bolak-balik, dan sering tidur siang adalah early warning signs yang umum. Di tahap selanjutnya, pasien sering banget ngalamin "sundowning," periode di mana kebingungan dan kegelisahan makin parah, yang biasanya muncul di sore/malam hari. Pola-pola ini ngasih petunjuk tentang hubungan erat antara progres penyakit Alzheimer dan circadian system -- jam biologis internal tubuh yang ngatur tidur, bangun, dan siklus biologis harian lainnya. Tapi, sampai saat ini, para ilmuwan belum sepenuhnya ngerti seberapa dalam sih koneksi ini.
Tim peneliti dari Washington University School of Medicine di St. Louis kini udah nunjukkin, dalam mouse models, bahwa penyakit Alzheimer mengganggu circadian rhythms di dalam sel-sel otak tertentu. Gangguan ini ngubah gimana dan kapan ratusan genes switch on dan off, yang kemudian mengubah key processes penting yang ngebantu otak berfungsi dengan baik.
Hasil penelitian mereka, yang dipublikasikan 23 Oktober di Nature Neuroscience, nunjukkin bahwa memulihkan atau menstabilkan rhythm internal ini bisa membuka pendekatan baru buat ngobatin Alzheimer's.
"Ada 82 genes yang udah dihubungin sama risiko penyakit Alzheimer, dan kami nemuin kalau circadian rhythm itu ngendaliin aktivitas sekitar separuh dari genes itu," kata Erik S. Musiek, MD, PhD, the Charlotte & Paul Hagemann Professor of Neurology di WashU Medicine, yang nge-lead studi ini. Pada mice yang udah direkayasa buat model penyakit ini, genes tersebut nggak lagi ngikutin pola harian normalnya. "Dengan tahu kalau banyak dari genes Alzheimer's ini di-regulate sama circadian rhythm, kita jadi punya kesempatan buat nyari cara mengidentifikasi therapeutic treatments buat memanipulasi mereka dan mencegah progression dari penyakit ini."
Beban Gangguan Tidur
Musiek, yang nge-co-direct Center on Biological Rhythms and Sleep (COBRAS) di WashU Medicine dan spesialisasinya di bidang aging dan dementia, nyebutin kalau gangguan tidur itu salah satu problem yang paling sering dilaporkan sama caregivers pasien Alzheimer's. Studi sebelumnya nunjukkin kalau perubahan tidur itu mulai bertahun-tahun sebelum memory loss jadi jelas. Selain bikin pasien dan caregivers jadi kelelahan, gangguan-gangguan ini juga nimbulin stress yang bisa mempercepat progres penyakit.
Memutus siklus ini, katanya, dimulai dengan mengidentifikasi di mana itu bermula. Circadian system tubuh ngatur sekitar 20% dari semua genes di human genome, mengorkestrasi proses-proses vital kayak digestion, immune response, dan sleep-wake cycles.
Dalam riset sebelumnya, Musiek mengidentifikasi protein yang disebut YKL-40 yang secara alami berfluktuasi sepanjang hari dan ngebantu ngontrol kadar amyloid normal di otak. Terlalu banyak YKL-40, yang dikaitkan sama risiko Alzheimer's pada manusia, bisa memicu build-up amyloid -- protein lengket yang membentuk plaques, salah satu hallmarks dari penyakit ini.
Efek Amyloid pada Mekanisme Timing Otak
Karena gejala Alzheimer's ngikutin pola harian yang berulang, tim curiga lebih banyak proteins dan genes yang di-regulate circadian mungkin terlibat. Dalam studi baru ini, mereka meneliti gene activity di otak mice yang ngalamin amyloid build-up, serta pada mice muda yang sehat dan mice tua tanpa plaques. Sampel dikumpulin setiap dua jam selama periode 24 jam penuh buat ngelacak gimana gene expression berubah sepanjang circadian cycle.
Para peneliti nemuin bahwa amyloid deposits mengganggu rhythm normal ratusan genes di dua tipe sel otak utama -- microglia dan astrocytes. Microglia bertindak sebagai immune cells otak, membersihkan waste dan material berbahaya, sementara astrocytes ngebantu neurons berkomunikasi dan menjaga healthy function. Banyak genes yang terpengaruh biasanya bertanggung jawab atas kemampuan microglia buat menghilangkan waste, termasuk amyloid.
Meskipun genes ini nggak sepenuhnya switch off, urutan dan timing normalnya jadi kacau, nge-lemah-in sistem koordinasi otak buat ngilangin toxins.
Rhythm Baru dan Potential Therapies
Studi ini juga ngungkapin bahwa amyloid plaques kayaknya bikin rhythmic patterns baru pada genes yang biasanya nggak ngikutin siklus harian. Banyak dari genes ini terlibat dalam inflammation atau respons otak terhadap stress dan imbalance.
Menurut Musiek, penemuan-penemuan ini nunjukkin kalau therapies yang bertujuan ngatur circadian rhythms di microglia dan astrocytes bisa mendukung brain activity yang lebih sehat.
"Banyak hal yang masih perlu kita pahami, tapi intinya adalah mencoba memanipulasi 'jam' ini dengan suatu cara, bikin dia lebih kuat, lebih lemah, atau matiin di cell types tertentu," katanya. "Pada akhirnya, kami berharap bisa belajar gimana cara meng-optimize circadian system buat mencegah amyloid accumulation dan aspects lain dari penyakit Alzheimer's."
Riset ini didukung oleh National Institute on Aging (R01AG054517, T32AG058518), National Institute of Neurological Disorders and Stroke (R01NS102272), dan National Institutes of Health (R00AG061231). Para penulis mencatat bahwa konten ini mencerminkan temuan mereka dan belum tentu mewakili pandangan resmi NIH.